Η αρχαϊκή ονομασία της Αμφίπολης, ήταν Εννέα Οδοί. Οι τρείς ερχόντουσαν από την δεξιά πλευρά του ποταμού Στρυμόνα και οι έξι από την αριστερά του πλευρά. Όταν, οι Πέρσες και ο Ξέρξης προέλαυναν εναντίον της Ελλάδος, έφθασαν στις εννέα οδούς, έθαψαν ζωντανούς εννέα νέους και εννέα παρθένους της πόλης, σαν θυσία στο περσικό έθιμο για την επιτυχή έκβαση της εκστρατείας τους κατά των Ελλήνων.
Από το 437 π.Χ επίσημα αναφέρεται σαν Αμφίπολις. [Θουκυδίδης Α΄ 100. 3 : Οικούντες τας τότε καλουμένας εννέα οδούς νυν δε Αμφίπολιν. Αλλά και :Τας δε Εννέας Οδούς ΄Αγνων συνοικήσας Αθηναίος εκάλεσεν Αμφίπολιν επ΄ άρχοντος Ευθυμένους].
Η Αμφίπολις αποτελούσε γεωστρατηγικό κομβικό σημείο, γιατί έλεγχε τις χερσαίες συγκοινωνίες Μακεδονίας-Θράκης και τον Ελλήσποντο. Συνδέθηκε στενά με την Αθήνα (δευτερευόντως και με την Σπάρτη), από την οποία και αποικήθηκε και υπήρξε κέντρο του ελληνικού πολιτισμού.
Πολλά ιστορικά γεγονότα έλαβαν χώρα κατά την μακραίωνα ιστορία της. Οι Αθηναίοι ήδη από την εποχή του Πεισιστράτου το 605 π.Χ, στρέφουν το ενδιαφέρον τους στα μεταλλεία χρυσού και αργύρου του Παγγαίου όρους. Το ενδιαφέρον αυτό επαναλαμβάνεται την περίοδο του Μιλτιάδη μετά την μάχη του Μαραθώνα και την περίοδο του γιού του Κίμωνα, που κατόρθωσε να εξοντώσει τον περσικό στρατό από την περιοχή.
Οι Αθηναίοι και οι Σπαρτιάτες πολέμησαν για την Αμφίπολη το 422 π.Χ, με τους στρατηγούς Κλέωνα και Βρασίδα αντίστοιχα, με τελική επικράτηση των Σπαρτιατών. Μετέπειτα περιήλθε στο Μακεδονικό κράτος του Φιλίππου και έγινε χώρος προετοιμασίας και προπαρασκευής για την ασιατική εκστρατεία.
Στην Αμφίπολη την άνοιξη του 335 π.Χ, ο Μέγας Αλέξανδρος συγκέντρωσε τον στρατό του για την τελική επιθεώρησή του, πριν περάσει τον Ελλήσποντο.
Η Αμφίπολις μετείχε στην ασιατική εκστρατεία του Αλεξάνδρου με μία ίλη ιππικού. Η ίλη αυτή υπό την ηγεσία του Κλείτου διακρίθηκε για τις επιτυχίες της, είχε το όνομα ΄Ιλη Αμφιπόλεως.
Την Αμφίπολη επέλεξε ο Αλέξανδρος να συμπεριλάβει μαζί με την Δήλο, τουςΔελφούς, την Δωδώνη, το Δίον και την Κύρρο, στις οποίες θα έκτιζε μεγάλους αντίστοιχους ναούς, αξίας 1.500 ταλάντων έκαστος.
Στην Αμφίπολη δολοφονήθηκαν η σύζυγος του Μεγάλου Αλεξάνδρου Ρωξάνη και ο γιός του Αλέξανδρος Δ΄ από τον Γλαυκία, με εντολή του κατάπτυστου βασιλοκτόνου Κασσάνδρου.
Μετά την μάχη της Πύδνας και την κατάληψη της Ελλάδος από τους Ρωμαίους, η Αμφίπολις γνώρισε την πλέον άγρια λεηλασία από τους Ρωμαίους, όπως το Δίον, η Πέλλα και άλλες ιστορικές ελληνικές πόλεις σε όλη την Ελλάδα. Δεκάδες ελληνικά έργα τέχνης της Αμφίπολης, αμύθητης αξίας, εκλάπησαν και μεταφέρθηκαν στην Ρώμη.
Κατά την διάρκεια της Ρωμαιοκρατίας και παρά την σκληρή Ρωμαϊκή κατοχή, η Αμφίπολις συνέχισε να αποτελεί σπουδαίο εμπορικό, ναυτικό και χρηματιστικό κέντρο με δικό της νόμισμα που έφερε την επιγραφή ΜΑΚΕΔΟΝΩΝ ΠΡΩΤΗ.
Μετά την πτώση της Ρώμης, η Αμφίπολις δέχθηκε επιδρομές από βαρβάρους του Βορρά τους Ερούλους το 267 μ.Χ, τους Βησιγότθους το 395 π.Χ, τους Σλάβους, τους Νορμανδούς το 1185 μ.Χ, τους Βούλγαρους το 1206 μ. Χ με τον βασιλέα Ιωαννίτση ή Σκυλογιάννη, τους Καταλανούς το 1307, οι οποίοι κατέκλεψαν ότι είχε διασωθεί από τις κλοπές των Ρωμαίων, μη αφήνοντας τίποτε όρθιο.
Όπως αναφέρει ο Καντακουζηνός, ο Ανδρόνικος ο Νεώτερος την ξανάκτισε το 1341 μ.Χ.
Το 1373 μ.Χ την κατέβαλαν οι Τούρκοι. Στην νεότερη περίοδο το 1941, πίσω από τους ναζί, οι Βούλγαροι κατέστρεψαν πολλά μνημεία στην ευρύτερη περιοχή των Σερρών, μεταξύ των οποίων τον μαρμάρινο ανδριάντα του αρχιστρατήγου των μακεδονικών επαναστατικών δυνάμεων του 1821 Εμμανουήλ Παππά, έργο του γλύπτη Φαληρέα και το καταπληκτικό μαρμάρινο σύμπλεγμα του Ηρώου στο άλσος Σερρών, έργο του γλύπτη Δημητριάδη.
Σήμα κατατεθέν της Αμφίπολης, το σπουδαίο μνημείο του μαρμάρινουΛέοντα της Αμφιπόλεως. Τύχη αγαθή διέσωσε τα τεμάχια του μνημείου, το οποίο αναστηλώθηκε με το ενδιαφέρον του αμερικανού πρέσβη στην Αθήνα το 1932 Λίνκολν Μακ Βη, του Γάλλου αρχαιολόγου Ζακ Ροζέ, του καθηγητή Οσκάρ Μπρονήρ της Αμερικανικής Σχολής Κλασικών Σπουδών στην Αθήνα και του Ανδρέα Παναγιωτάκη, ειδικού γλύπτη στην αναστήλωση αρχαίων αγαλμάτων, που ξεκίνησαν το έργο της διάσωσης και απόδοσης του μνημείου το 1936. Μεταγενέστερα ο καθηγητής Οσκάρ Μπρονήρ στο βιβλίο του με τίτλο, The Lion monument At Amphipolis, Cambridge Mass 1941, παραθέτει λεπτομερή πίνακα των ονομάτων των δωρητών.
Ο Σύνδεσμος Αλέξανδρος Φιλίππου ΄Ελλην Μακεδών, αποτίει τον οφειλόμενο σεβασμό και ευγνωμοσύνη, στην μνήμη όλων αυτών, που συνετέλεσαν στην διάσωση και αναστήλωση του Λέοντα της Αμφίπολης.
Δεν είναι τεκμηριωμένο, σε ποιούς ήρωες είναι αφιερωμένος ο Λέοντας της Αμφίπολης, παρά τις υπάρχουσες απόψεις, για αυτό το Πολυάνδρειον μνημείο.
Σαν ημιτελής απάντηση στο ερώτημα, διασώζεται κομμάτι μαρμάρου με το επίγραμμα :
